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Ursodiol Nota: queste reazioni avverse che si verificano allo stesso o maggiore incidenza nel gruppo placebo, come nel gruppo acido ursodesossicolico sono stati cancellati da questa tabella (questo include la diarrea e trombocitopenia a 12 mesi, nausea / vomito, febbre e altri tossicità). UDCA = acido ursodesossicolico = Ursodiol In uno studio randomizzato, cross-over in sessanta pazienti PBC, sette pazienti (11,6%) hanno riportato nove reazioni avverse: dolore addominale e astenia (1 paziente), nausea (3 pazienti), dispepsia (2 pazienti) e anoressia e esofagite (1 paziente ciascuno). Un paziente su due volte al giorno regime (dose totale di 1000 mg) è ritirato a causa di nausea. Tutti questi nove reazioni avverse eccetto esofagite sono stati osservati con due somministrazioni al giorno alla dose giornaliera totale di 1000 mg o superiore. Tuttavia, una reazione avversa può verificarsi a qualsiasi dose. L'esperienza post-marketing Le seguenti reazioni avverse, presentati per classe sistemica organica in ordine alfabetico, sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Ursodiol. Poiché queste reazioni sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco. &Toro; Disturbi gastrointestinali: disagio addominale, dolore addominale, stipsi, diarrea, dispepsia, nausea, vomito. &Toro; Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: malessere, edema periferico, piressia. &Toro; Patologie epatobiliari: ittero (o il peggioramento di ittero preesistente). &Toro; Disturbi del sistema immunitario: ipersensibilità al farmaco per includere edema facciale, orticaria, angioedema e edema della laringe. &Toro; Anormali Esami di laboratorio: aumento di ALT, AST, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della bilirubina nel sangue aumenta, y-GT è aumentata, aumento degli enzimi epatici, test di funzionalità epatica, transaminasi aumentati. &Toro; Muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: mialgia & bull; Patologie del sistema nervoso: vertigini, mal di testa. &Toro; Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: tosse. &Toro; Pelle e del tessuto sottocutaneo: alopecia, prurito, eruzioni cutanee. Interazioni farmacologiche Acidi biliari sequestranti acidi biliari agenti sequestranti quali colestiramina e colestipolo possono interferire con l'azione di Ursodiol riducendo l'assorbimento. Gli antiacidi a base di alluminio antiacidi alluminio-based hanno dimostrato di adsorbire gli acidi biliari in vitro e non dovrebbero interferire con Ursodiol nello stesso modo come gli agenti sequestranti degli acidi biliari. I farmaci che influenzano il metabolismo dei lipidi Estrogeni, contraccettivi orali, e clofibrato (e forse altri farmaci ipolipemizzanti) aumentano la secrezione epatica di colesterolo e favorire la formazione di calcoli biliari di colesterolo e, quindi, può contrastare l'efficacia di Ursodiol. USO IN popolazioni specifiche Gravidanza Studi sulla riproduzione Gravidanza Categoria B. sono stati condotti nel ratto gravide a dosi orali fino a 22 volte la dose umana massima consigliata (sulla base di superficie corporea) e nei conigli in gravidanza a dosi orali fino a 7 volte la dose umana massima raccomandata (basata su di superficie corporea) e hanno rivelato alcuna evidenza di ridotta fertilità o danni al feto a causa di Ursodiol. Non ci sono studi adeguati o ben controllati in donne in gravidanza. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, questo farmaco deve essere usato durante la gravidanza solo se strettamente necessario. Le madri che allattano Non è noto se Ursodiol sia escreto nel latte umano. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte umano, deve essere usata cautela quando Ursodiol sono somministrati a una madre che allatta. uso pediatrico La sicurezza e l'efficacia di Ursodiol in pazienti pediatrici non sono state stabilite. sovradosaggio Non sono stati riportati casi di sovradosaggio accidentale o intenzionale con Ursodiol. Singole dosi orali di Ursodiol a 10 g / kg nei topi e nei cani, e 5 g / kg nei ratti non erano letali. Una singola dose orale di Ursodiol a 1,5 g / kg è letale nei criceti. I sintomi di tossicità acuta sono stati salivazione e vomito nei cani, e atassia, dispnea, ptosi, convulsioni e coma agonico nei criceti. Ursodiol Descrizione Ursodiol compresse, USP 250 mg sono disponibili in compresse rivestite con film per la somministrazione orale. Ursodiol compresse, USP 500 mg sono disponibili in compresse rivestite con film segnato per la somministrazione orale. Ursodiol (acido ursodesossicolico, UDCA) è un acido biliare naturale che si trova in piccole quantità in normale bile umana e in grandi quantità nelle bili di alcune specie di orsi. È una polvere bianca sapore amaro costituito da particelle cristalline liberamente solubile in etanolo ed acido acetico glaciale, scarsamente solubile in cloroformio, poco solubili in etere, e praticamente insolubili in acqua. Il nome chimico del Ursodiol è 3 & alfa;, 7 e szlig; diidrossi-5 & szlig; - colan-24-oico (C 24 H 40 O 4). Ursodiol ha un peso molecolare di 392,56. La sua struttura è mostrato sotto. ingredienti inattivi: trigliceridi caprilico / caprico, copovidone, ipromellosa, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, povidone, polidestrosio, polietilene glicole 3350, sodio amido glicolato tipo A e biossido di titanio. Ursodiol - Farmacologia Clinica Meccanismo di azione Ursodiol, un acido biliare idrofilico naturale, derivato da colesterolo, è presente come una frazione minore dell'aggregato totale degli acidi biliari umana. La somministrazione orale di Ursodiol aumenta questa frazione in maniera dose correlato, a diventare il principale acido biliare, sostituendo / spostando concentrazioni tossiche di acidi biliari idrofobici endogeni che tendono ad accumularsi nella malattia colestatica. Oltre alla sostituzione e spostamento degli acidi biliari tossici, altri meccanismi di azione includono citoprotezione del dotto biliare feriti cellule epiteliali (colangiociti) contro gli effetti tossici degli acidi biliari, inibizione della apoptosi degli epatociti, effetti immunomodulatori e stimolazione della secrezione biliare da epatociti e colangiociti. farmacodinamica L'acido lithocholic, quando somministrato cronicamente agli animali, provoca danno epatico colestatico che può portare alla morte per insufficienza epatica in alcune specie in grado di formare coniugati solfati. Ursodiol è 7-dehydroxylated più lentamente di chenodiol. Per dosi equimolari di Ursodiol e chenodiol, livelli di steady state di acido lithocholic in acidi biliari biliari sono più bassi durante la somministrazione Ursodiol che con la somministrazione chenodiol. Gli esseri umani e gli scimpanzé possono solfato acido lithocholic. Sebbene danno epatico non è stata associata con la terapia Ursodiol, una ridotta capacità di solfato può esistere in alcuni individui. farmacocinetica Ursodiol (UDCA) è normalmente presente come una frazione minore degli acidi biliari totali nell'uomo (circa 5%). Dopo somministrazione orale, la maggioranza dei Ursodiol è assorbito per diffusione passiva e il suo assorbimento è incompleta. Una volta assorbito, Ursodiol subisce estrazione epatica nella misura di circa il 50% in assenza di malattie epatiche. Come la gravità di aumenti di malattie del fegato, l'entità dell'estrazione diminuisce. Nel fegato, Ursodiol è coniugato con glicina o taurina, poi secreta nella bile. Questi coniugati di Ursodiol sono assorbiti nel piccolo intestino da meccanismi attivi e passivi. I coniugati possono anche essere deconjugated nell'ileo dagli enzimi intestinali, che porta alla formazione di Ursodiol libero che può essere riassorbita e reconjugated nel fegato. Nonabsorbed Ursodiol passa nel colon dove si è per lo più 7-dehydroxylated all'acido lithocholic. Alcuni Ursodiol è epimerizzati al chenodiol (CDCA) tramite un intermedio 7-oxo. Chenodiol subisce anche 7-deidrossilazione per formare acido lithocholic. Questi metaboliti sono scarsamente solubili e escreto con le feci. Una piccola porzione di acido lithocholic viene riassorbita, coniugato nel fegato con glicina o taurina e solfatate in posizione 3. I coniugati dell'acido litocolico solfati risultanti vengono escreti nella bile e poi perso nelle feci. In soggetti sani, almeno il 70% di Ursodiol (non coniugata) è legato alle proteine plasmatiche. Non sono disponibili informazioni sul legame di Ursodiol coniugato alle proteine plasmatiche nei soggetti sani o pazienti PBC. Il volume di distribuzione non è stata determinata, ma dovrebbe essere piccolo quanto il farmaco è principalmente distribuito nella bile e nell'intestino tenue. Ursodiol viene eliminato principalmente nelle feci. Con il trattamento, aumenti di escrezione urinaria, ma rimane inferiore all'1% salvo epatopatia colestatica grave. Durante la somministrazione cronica di Ursodiol, diventa un importante acido biliare biliare e nel plasma. Ad una dose cronica di 13 a 15 mg / kg / giorno, Ursodiol costituisce dal 30 al 50% di acidi biliari e biliari plasma. Tossicologia non clinico Cancerogenesi, mutagenesi e Alterazione della fertilità In due studi di cancerogenesi orale di 24 mesi nei topi, Ursodiol a dosi fino a 1.000 mg / kg / giorno (3.000 mg / m 2 / die) non era cancerogeno. Sulla base di superficie corporea, per una persona di 50 kg di media statura (1,46 m 2 di superficie corporea), questa dose rappresenta 5,4 volte la dose clinica massima raccomandata di 15 mg / kg / die (555 mg / m 2 / giorno). In uno studio di carcinogenesi per via orale due anni in ratti Fischer 344, Ursodiol a dosi fino a 300 mg / kg / giorno (1,800 mg / m 2 / giorno, 3,2 volte la dose massima raccomandata sulla base di superficie corporea) non era cancerogeno. In una durata di vita (126 a 138 settimane) studio di carcinogenesi per via orale, ratti Sprague-Dawley sono stati trattati con dosi di 33 a 300 mg / kg / die, da 0,4 a 3,2 volte la dose massima raccomandata sulla base di superficie corporea. Ursodiol ha prodotto una significativamente (p & le; 0.5, test esatto di Fisher) maggiore incidenza di feocromocitomi della midollare del surrene nelle femmine del gruppo di dose più alta. In 103 settimane studi di cancerogenicità orale di acido lithocholic, un metabolita del Ursodiol, dosi fino a 250 mg / kg / die nei topi e 500 mg / kg / die nei ratti non ha prodotto alcun tumori. In uno studio sui ratti 78 settimane, instillazione intrarectal di acido lithocholic (1 mg / kg / die) per 13 mesi non ha prodotto tumori colorettali. Un effetto di promozione dei tumori è stata osservata quando è stato somministrato dopo una singola dose intrarectal di una nota sostanza cancerogena N-metil-N'-nitro-N-nitrosoguanidina. D'altra parte, in uno studio sui ratti 32 settimane, Ursodiol ad una dose giornaliera di 240 mg / kg (1.440 mg / m 2. 2,6 volte la dose massima raccomandata nell'uomo sulla base di superficie corporea) ha soppresso l'effetto cancerogeno del colon di un altro noto azoxymethane agente cancerogeno. Ursodiol non è risultato genotossico nel test di Ames, la cella di linfoma di topo (L5178Y, TK +/-) test di mutazione in avanti, il test di scambio di cromatidi fratelli linfociti umani, il mouse spermatogoni test di aberrazione cromosomica, il test di criceto cinese micronuclei e il midollo osseo di criceto cinese cromosomica delle cellule test di aberrazione. Ursodiol a dosi orali fino a 2.700 mg / kg / die (16.200 mg / m 2 / giorno, 29 volte la dose massima raccomandata sulla base di superficie corporea) è stato trovato per avere alcun effetto sulla fertilità e la capacità riproduttiva maschile e femminile ratti. Studi clinici L'efficacia dell'acido ursodesossicolico somministrato a 13 a 15 mg / kg / die in 3 o 4 Diviso Dosi per PBC pazienti Uno studio multicentrico statunitense, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo è stato condotto per valutare l'efficacia dell'acido ursodesossicolico alla dose di 13-15 mg / kg / die, somministrato in 3 o 4 dosi suddivise in 180 pazienti con PBC (78 % ha ricevuto quattro volte al giorno) di dosaggio. Al termine della parte in doppio cieco, tutti i pazienti sono entrati una fase di estensione di trattamento attivo in aperto. fallimento del trattamento, il principale end point di efficacia misurato nel corso di questo studio, è stato definito come la morte, la necessità di trapianto di fegato, la progressione istologica di due fasi o alla cirrosi, lo sviluppo di varici, ascite o encefalopatia, marcato peggioramento della stanchezza o prurito, incapacità di tollerare la droga, il raddoppio della bilirubina sierica e ritiro volontario. Dopo due anni di trattamento in doppio cieco, l'incidenza di fallimento del trattamento era significativamente (p & lt; 0.01) ridotta nel 250 gruppo Ursodiol mg (20 su 86 (23%)) rispetto al gruppo placebo (40 su 86 (47% )). Il tempo al fallimento del trattamento, che escludeva raddoppio della bilirubina sierica e ritiro volontario, è stato anche significativamente (p & lt; 0,001) ritardo nella Ursodiol 250 mg gruppo trattato (n = 86, 803.8 & plusmn; 24,9 D vs 641,1 & plusmn; 24,4 d per la gruppo trattato con placebo (n = 86) in media) a prescindere o fase istologica o livelli di bilirubina basali (& gt; 1.8 o & le; 1.8 mg / dl). Utilizzando una definizione di fallimento del trattamento, che escludeva raddoppio della bilirubina sierica e ritiro volontario, il tempo al fallimento del trattamento era significativamente ritardato nel gruppo Ursodiol 250 mg. Rispetto al placebo, il trattamento con Ursodiol 250 mg ha determinato un miglioramento significativo nei seguenti biochimica epatici sierici rispetto al basale: bilirubina totale, SGOT, fosfatasi alcalina e IgM. Efficacia di Ursodiol somministrato a 14 mg / kg / die come dose singola giornaliera a PBC pazienti Un secondo studio condotto in Canada randomizzati 222 pazienti PBC a Ursodiol, 14 mg / kg / die o placebo, somministrati come dose una volta al giorno in modo doppio cieco nel corso di un periodo di due anni. A due anni, statisticamente significativa (p & lt; 0.001) differenza tra i due trattamenti (n = 106 per il gruppo Ursodiol 250 mg e n = 106 per il gruppo placebo), a favore di Ursodiol, è stata dimostrata nel seguente: riduzione la proporzione di pazienti che mostrano un aumento superiore al 50% della bilirubina sierica; mediana diminuzione per cento della bilirubina (-17,12% per il Ursodiol 250 mg di gruppo rispetto al + 20,00% per il gruppo placebo), transaminasi (-40,54% per il Ursodiol 250 mg di gruppo rispetto al + 5,71% per il gruppo placebo) e fosfatasi alcalina (-47,61% per il gruppo mg Ursodiol 250 vs -5,69% per il gruppo placebo); incidenza di fallimento del trattamento; e il tempo al fallimento del trattamento. La definizione di fallimento del trattamento incluso: interrompere lo studio per qualsiasi motivo; un livello totale bilirubina sierica maggiore o uguale a 1,5 mg / dl o aumentare ad un livello uguale o superiore a due volte il livello basale; e lo sviluppo di ascite o encefalopatia. La valutazione dei pazienti a 4 anni o più era inadeguata a causa dell'alto tasso di abbandono (n = 10 si ritirò dal Ursodiol 250 gruppo mg vs n = 15 del gruppo placebo) e un piccolo numero di pazienti. Pertanto, la morte, la necessità di trapianto di fegato, la progressione istologica di due fasi o alla cirrosi, lo sviluppo di varici, ascite o encefalopatia, marcato peggioramento della stanchezza o prurito, incapacità di tollerare il farmaco, raddoppio della bilirubina sierica e il ritiro volontario non sono stati valutati. Efficacia di Ursodiol 250 mg somministrata in due volte al giorno Versus quattro volte al giorno Diviso programmi di dosaggio per i pazienti PBC Una, due periodi di studio randomizzato crossover in cinquanta pazienti PBC confrontato l'efficacia di Ursodiol 250 mg due volte al giorno rispetto a quattro volte al giorno suddiviso schemi di dosaggio in 50 pazienti per 6 mesi in ogni periodo di crossover. Significa variazioni percentuali dal basale nei risultati del test del fegato e del punteggio di rischio Mayo (n = 46) e l'arricchimento siero con UDCA (n = 34) non erano statisticamente significative con qualsiasi dosaggio in qualsiasi intervallo di tempo. Questo studio dimostra che UDCA (da 13 a 15 mg / kg / die) somministrato due volte al giorno è altrettanto efficace per UDCA dato quattro volte al giorno. Inoltre, Ursodiol 250 mg è stato dato come un unico contro tre volte al giorno dosaggio orari in 10 pazienti. A causa del piccolo numero di pazienti in questo braccio dello studio, non è stato possibile effettuare confronti statistici tra questi regimi. Come Fornito / stoccaggio e manipolazione Ursodiol Tablet, USP 250 mg La forma di dosaggio di 250 mg è un bianco a biancastro, capsula modificata forma, compressa rivestita con film, impressa con & ldquo; P & rdquo; e & ldquo; 412 & rdquo; su un lato e liscia sull'altro lato. Le compresse sono fornite in flaconi da 100 (NDC 49884-412-01), con chiusura a prova di bambino. Ursodiol Tablet, USP 500 mg La forma di dosaggio di 500 mg è un bianco a biancastro, capsula modificata forma, compressa rivestita con film, impressa con & ldquo; P & rdquo; e & ldquo; 413 & rdquo; su un lato e attraversata dall'altro lato. Le compresse sono fornite in flaconi da 100 (NDC 49884-413-01), con chiusura a prova di bambino. Le mezze compresse (segnato Ursodiol 500 mg compresse spezzate a metà) mantenere una qualità accettabile per un massimo di 28 giorni se conservato nella confezione corrente (bottiglie) a 20 & ordm; a 25 & ordm; C (68 & ordm; a 77 & ordm; F) [Cfr USP Controlled temperatura ambiente]. A causa del sapore amaro, i segmenti tagliati a metà devono essere conservati separatamente da tutto il compresse [vedere Dosaggio e somministrazione (2.2)]. Distribuire in un contenitore stretto resistente alla luce come definito nella USP, con chiusura a prova di bambino. Informazioni per il paziente Counseling trattamenti appropriati I pazienti con le seguenti condizioni devono essere istruiti a ricevere adeguate misure di gestione: sanguinamento delle varici, encefalopatia epatica, ascite, ha bisogno di un trapianto di fegato urgente o epatica deterioramento [vedere Avvertenze e Precauzioni (5)]. Attenzione deve essere esercitata per mantenere il flusso biliare dei pazienti trattati con Ursodiol. Interazioni farmacologiche I pazienti devono essere informati che l'assorbimento di Ursodiol può essere ridotto se si stanno prendendo sequestranti degli acidi biliari, quali la colestiramina e colestipolo, antiacidi a base di alluminio, o di farmaci noti per alterare il metabolismo del colesterolo [vedere Interazioni con altri farmaci (7)]. Chestnut Ridge, NY 10977 U. S.A. Prodotto in Italia Par Formulazioni Private Limited, 1/58, Pudupakkam, Kelambakkam - 603 103. da Active Pharmaceutical Ingrediente realizzato in Italia Mfg. Lic. No. TN00002121 PACCHETTO / ETICHETTA PANNELLO PRINCIPALE DISPLAY PACCHETTO / ETICHETTA PANNELLO PRINCIPALE DISPLAY Pacchetto / Etichetta pannello di visualizzazione PRINCIPAL Pacchetto / Etichetta pannello di visualizzazione PRINCIPAL
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